אקנה הורמונלי

Bicalutamide ותוספי קו-שלישי: מנגנונים חלופיים

כאשר ספירונולקטון אינו נסבל, אסור (היפרקלמיה, הריון מתוכנן בקרוב, אינטראקציה תרופתית), או נכשל אחרי 6 חודשים במינון מלא, יש מקום לטיפולים מקבילים פחות מקובלים שעבור חלקם הצטברו עדויות אחרונות.

Bicalutamide — אנטגוניסט AR טהור, לא-סטרואידי, ללא פעילות אסטרוגנית או פרוגסטרונית. רישומו המקורי לסרטן הערמונית, אך השימוש האוף-לייבל באקנה ובהיפראנדרוגניזם נשי מתרחב. Müller 2017 בקוהורט של 64 נשים עם אקנה ו-PCOS, ו-Sarbaziha 2024 בקוהורט מודרני, דיווחו על שיפור משמעותי במינון 25-50 מ"ג ליום, עם פרופיל סבילות עדיף על ספירונולקטון (פחות אי-סדירות מחזורית, פחות דיאורזיס). ניטור הכרחי: LFT לפני התחלה, ב-3, 6 ו-12 חודשים, ולאחר מכן שנתי, בשל סיכון להפטוטוקסיות אידיוסינקרטית (1-2%). אזהרת תרכובות הרפטיות-נמקיות חדשה מ-EMA 2020 מחייבת ניטור הדוק. גם כאן — אמצעי מניעה אמין חובה, התווית נגד בהריון.

אינוזיטולים — myo-inositol ו-D-chiro-inositol ביחס 40:1, סך 4 גרם ליום, משפרים תנגודת אינסולין ב-PCOS לפי Nordio 2012 ו-Costantino 2009. הראיות באקנה כתוצאה ראשונית עדיין צנועות, אך כתוספת לאישה עם PCOS ותנגודת ידועה מציעים תועלת מטבולית ושיפור עקיף באקנה ללא תופעות לוואי משמעותיות.

Metformin — 1500-2000 מ"ג ליום באישה עם PCOS ותנגודת אינסולין (HOMA-IR מעל 2.5 או טרום-סוכרת). Sharma 2007 הראה שיפור אקנה ב-67% תוך 6 חודשים, מעבר לשיפור מחזור וירידה ב-BMI. בחילה ושלשול בתחילה — להתחיל 500 מ"ג ולעלות בהדרגה. דורש בדיקת B12 שנתית בשימוש ארוך טווח.

Finasteride — מעכב 5α-reductase type 2. שימוש מוגבל בנשים בגלל טרטוגניות מוחלטת Cat X (פמיניזציה של עובר זכר). באישה לאחר גיל המעבר או בהליך עיקור קבוע, מינון 2.5-5 מ"ג נשקל לאלופציה אנדרוגנית עם השפעה משנית קלה על אקנה. Bicalutamide עדיף בנשים בגיל הפוריות.

Flutamide — אנטגוניסט AR שהיה בשימוש בעבר, אך הפטוטוקסיות חמורה (Greenwood 1996 — מקרי כשל כבד פולמיננטי) מוציאה אותו משימוש שגרתי. רישום ספציפי לסרטן הערמונית בלבד.

אסטרטגיית קו-שלישי: לאחר 6 חודשי ספירונולקטון 150 מ"ג ללא נקיון, האפשרויות הן: (א) הוספת bicalutamide 25-50 מ"ג עם ניטור LFT; (ב) מעבר לאיזוטרטינואין במסלול הקלאסי; (ג) הפנייה לאנדוקרינולוג לבחינת דיכוי אדרנלי בדקסמתזון אם 17-OHP מוגבר. הבחירה מתבססת על פרופיל הפציינטית, תכניות הריון ב-3 שנים הקרובות ומחלות נלוות.

ספירונולקטון — מינון, ניטור ובטיחות

ספירונולקטון הוא אנטגוניסט אלדוסטרון בעל שתי פעולות אנטי-אנדרוגניות נוספות: חסימה תחרותית של AR בסבוציט, ועיכוב חלקי של 5α-reductase. סקירת Cochrane של Layton 2017 ומחקר הקוהורט של Roberts 2017 (110 נשים, מעקב 6 חודשים) דיווחו על שיפור משמעותי או נקיון מלא ב-56-66% מהמטופלות במינון 100-150 מ"ג ליום.

מינון: התחלה 50 מ"ג ליום (25 מ"ג בוקר-ערב); העלאה הדרגתית כל 4-6 שבועות עד 100 מ"ג, ובמידת הצורך עד 150-200 מ"ג. ההשפעה הקלינית מתחילה לאחר 8-12 שבועות, ושיא לאחר 5-6 חודשים. מומלץ ליטול עם אוכל לשיפור ספיגה ולהפחתת בחילה. מתן לפני שינה מקטין את התלונות על דיאורזיס.

פרופיל בטיחות: Plovanich 2015, מחקר רטרוספקטיבי בן 974 נשים צעירות בריאות שטופלו בספירונולקטון לאקנה, מצא שיעור היפרקלמיה זהה לאוכלוסייה הכללית (0.72% מול 0.76%). המסקנה הקלינית: ניטור שגרתי של אשלגן אינו נדרש באישה בריאה מתחת לגיל 45 ללא מחלת כליה, ללא טיפול ב-ACE inhibitor או ARB, וללא שימוש בתוספי אשלגן. במצבים אלה — ניטור בסיסי, אחרי 4 שבועות, ולאחר כל שינוי במינון.

תופעות לוואי שכיחות: אי-סדירות וסתית (40-50%, בעיקר בקרישת זמן מחזור או דימום פרצוף), רגישות שדיים (5-15%), דיאורזיס קלה, ירידה קלה בלחץ דם, סחרחורת אורתוסטטית. נשים על מינון 150-200 מ"ג מדווחות לעיתים על ירידה בליבידו או יובש נרתיקי. שילוב עם COC מטפל באי-סדירות הוסתית ומספק אמצעי מניעה אמין.

התוויות נגד מוחלטות: הריון (סיכון לפמיניזציה של עובר זכר — ספירונולקטון Cat C, נדרשות בדיקת הריון לפני התחלה ואמצעי מניעה אמין במהלך כל הטיפול), הנקה, היפרקלמיה (K מעל 5.5), כליה (eGFR מתחת 30, CKD שלב 4-5), אי-ספיקת כליה חריפה, אי-ספיקת אדרנל (מחלת אדיסון), שילוב עם eplerenone או תוספי אשלגן במינון גבוה.

אזהרת FDA לסיכון לגידולים (שחזרה במחקרי עכברים בלבד) נחקרה במחקר הקוהורט של Krunic 2008 ובסקירות מאוחרות יותר ולא נמצא קשר באדם. סקירה אפידמיולוגית גדולה בבריטניה (Mackenzie 2017, BMJ) דחתה את הקישור עם סרטן שד או רחם. שילוב הקלאסי באישה בוגרת: COC לוויסות מחזור ואמצעי מניעה + ספירונולקטון 100-150 מ"ג כאנטי-אנדרוגן. אם יש מענה חלקי אחרי 6 חודשים, מעבר לקו שלישי.

גלולות אנטי-אנדרוגניות — בחירה לפי פרוגסטין

גלולה משולבת (COC) פועלת על אקנה בארבעה מנגנונים: דיכוי LH ולכן הפחתת אנדרוגנים שחלתיים; הגברת SHBG כבדי שמוריד טסטוסטרון חופשי ב-40-50% תוך 3 חודשים; אנטגוניזם ישיר על AR בפרוגסטינים מסוימים; ודיכוי 5α-reductase פריפרי. סקירת Cochrane של Arowojolu 2012 (24 RCT, כ-12,000 נשים) הראתה ירידה מובהקת בכל סוגי הנגעים — דלקתיים, לא-דלקתיים וסה"כ — לעומת פלצבו. ההפרש בין הגלולות השונות בהשפעה על אקנה קטן יחסית, אך הבחירה בפרוגסטין משנה את הסבילות, יעילות אנטי-אנדרוגנית ופרופיל הסיכון.

פרוגסטינים שמחמירים אקנה (פעילות אנדרוגנית שיורית) ויש להימנע מהם בפציינטית עם אקנה: לבונורגסטרל, נורגסטרל, נורתיסטרון אצטט (גלולות מסדרת Microgynon, Loette, Trinordiol). אם הפציינטית כבר על אחת מאלה, יש להמיר.

פרוגסטינים אנטי-אנדרוגניים מועדפים לאקנה:

• Drospirenone (Yasmin, Yaz) — נגזרת ספירונולקטון, פעילות אנטי-מינרלוקורטיקואידית ואנטי-אנדרוגנית. משטר 21/7 (Yasmin) או 24/4 (Yaz) הכולל את הציקלוס הקצר יותר, נקשר בירידה מהירה יותר באקנה.
• Cyproterone acetate (ציפרוטרון אצטט, Diane-35, Diane Mite) — האנטי-אנדרוגן החזק ביותר ב-COC. השימוש מוגבל באירופה ובישראל בשל סיכון מוגבר ל-VTE (כפול ביחס ל-COC עם לבונורגסטרל); אושר רק לאקנה בינוני-חמור עמיד לטיפול אחר, ויש להפסיק 3-4 חודשים אחרי שיפור.
• Chlormadinone acetate (Belara) — פעילות אנטי-אנדרוגנית בינונית, סבילות טובה.
• Dienogest (Qlaira, Klaira) — אנטי-אנדרוגן עם מבנה מבוסס נורתיסטרון אך ללא פעילות אנדרוגנית; פרופיל סיכון VTE נמוך יחסית.

הופעת השיפור הקלינית: 3 חודשים לתחילת השפעה, שיא לאחר 6-9 חודשים. הימשכות הטיפול כל עוד יש תועלת, אם כי שקילה מחדש כל 1-2 שנים.

פרופיל סיכון VTE: Lidegaard 2011 (קוהורט דני, 1.6 מיליון נשים) הראה RR 3-4 מול לא משתמשות עבור גלולות מהדור השלישי והרביעי (drospirenone, dienogest, cyproterone); הסיכון המוחלט נשאר נמוך — כ-10 לכל 10,000 שנות-אישה לעומת 2-3 בלא-משתמשות. סקירה לפני מרשם: אנמנזה אישית ומשפחתית של VTE, סקירה ל-Factor V Leiden לפני מרשם אם יש סיפור משפחתי, BMI, עישון מעל גיל 35 (התווית נגד מוחלטת), יתר לחץ דם לא מאוזן, מיגרנה עם אאורה (התווית נגד), סוכרת עם פגיעה אורגנית, וסיפור של סרטן שד או צוואר רחם. בטיסה ארוכה מומלץ גרבי לחץ ושתייה.

NC-CAH לא-קלאסי — האבחנה שמפספסים

NC-CAH (Non-Classic Congenital Adrenal Hyperplasia) הוא חסר חלקי בעיקר באנזים 21-hydroxylase, שגורם להפניית סינתזת הקורטיזול לכיוון אנדרוגנים אדרנליים. בניגוד לצורה הקלאסית שמופיעה בלידה, NC-CAH מתבטא מאוחר — אקנה מתמיד, היפרסות, אלופציה, אי-סדירות וסתית. הקליניקה דומה מאוד ל-PCOS ולכן 5-10% ממקרי "PCOS" הם למעשה NC-CAH לא מאובחן (Witchel 2017).

השכיחות גבוהה במיוחד בקרב יהודים אשכנזים — 1 ל-27 עד 1 ל-50 מובילי מוטציה לפי Speiser 1985 ו-Pang 1988, ושכיחות הומוזיגוטים סימפטומטיים של כ-1 ל-200 עד 1 ל-1,000. שכיחות גבוהה גם במזרחיים, ספרדים-מרוקאים ויספאניים. עבור פציינטית ישראלית עם אקנה הורמונלי מבוגר ההסתברות הקדם-בדיקה גבוהה משמעותית מאשר באוכלוסיות אחרות, ולכן הסקר חובה.

סקר: 17-OH progesterone בבוקר (לפני 8:00), בימים 2-5 של המחזור, בצום. ערך מעל 2 ng/mL (6 nmol/L) מחייב אישור ב-ACTH stimulation test: הזרקת 250 µg cosyntropin תוך-ורידית, מדידת 17-OHP ב-0 וב-60 דקות. ערך 60 דקות מעל 10 ng/mL (30 nmol/L) מאשר NC-CAH; ערך בין 3-10 רומז למובילה הטרוזיגוטית (Speiser 2018 Endocrine Society guideline). מומלץ להוסיף בדיקה גנטית של גן CYP21A2 לאישור ולייעוץ גנטי.

למה ההבחנה מ-PCOS קריטית? הטיפול שונה. NC-CAH מגיב לדכוי אדרנלי — דקסמתזון 0.25-0.5 מ"ג בערב, או הידרוקורטיזון 10-20 מ"ג ליום מחולק. PCOS לעומת זאת לא מגיב לסטרואידים. בנוסף, אישה עם NC-CAH שמתכננת הריון זקוקה לייעוץ גנטי לפני ההריון לשלילת בן זוג נשא, מאחר שזוג נשאים עלולים להוליד ילד עם הצורה הקלאסית (אובדן מלחים, היפרפלזיה אדרנלית מסכנת חיים).

ה-AAD Acne Guideline 2024 (Reynolds 2024) קוראת במפורש להוסיף בירור אנדוקריני, כולל 17-OHP בבוקר, באישה מבוגרת עם אקנה עמיד לטיפול מקובל, במיוחד באוכלוסיות בעלות סיכון גנטי מוגבר. מעקב כל 6-12 חודשים אצל אנדוקרינולוג עם 17-OHP, רנין-אלדוסטרון וצפיפות עצם בטיפול ארוך טווח בסטרואידים.

PCOS — קריטריוני Rotterdam 2003 ועדכון ESHRE-ASRM 2018

תסמונת השחלות הפוליציסטיות מאובחנת לפי קריטריוני Rotterdam 2003, שעודכנו על ידי ESHRE-ASRM 2018 ו-2023. האבחנה דורשת שניים מתוך שלושה: (א) אוליגו-אובולציה או אנובולציה — פחות מ-9 מחזורים בשנה או מחזורים ארוכים מ-35 יום; (ב) היפראנדרוגניזם קליני (היפרסות לפי FG ≥4-6 בים-תיכוניות, אקנה מתמיד אחרי גיל 25, אלופציה אנדרוגנית) או ביוכימי (טסטוסטרון חופשי מוגבר, אינדקס אנדרוגנים חופשי FAI מעל 5); (ג) מורפולוגיה פוליציסטית באולטרסאונד — ≥20 זקיקים 2-9 מ"מ בשחלה אחת לפחות, או נפח שחלתי ≥10 mL (העדכון העלה את הסף מ-12 ל-20 זקיקים בשל איכות מכשירי 3D חדשים).

קיימים ארבעה פנוטיפים. A: כל שלושת הקריטריונים; B: אנובולציה + היפראנדרוגניזם, ללא PCOM; C: היפראנדרוגניזם + PCOM, מחזור סדיר; D: אנובולציה + PCOM, ללא היפראנדרוגניזם. הפנוטיפ A הוא הקשה ביותר מבחינת תנגודת אינסולין, סיכון מטבולי וסיכון לאקנה עמיד. אקנה מופיע ב-40-60% מנשות PCOS לפי סקירת Carmina-Lobo 2007.

הקישור בין תנגודת אינסולין לאקנה ב-PCOS עובר דרך IGF-1, שמגביר פעילות 5α-reductase בסבוציט ומעלה ביטוי SREBP-1 ו-mTORC1, מה שמגביר ליפוגנזה (Melnik 2009, Cara & Rosenfield 1988). תנגודת אינסולין מורידה SHBG בכבד ומעלה טסטוסטרון חופשי. לכן טיפול שמפחית תנגודת אינסולין (מטפורמין, אינוזיטולים, ירידה במשקל של 5-10%) משפר אקנה כתופעת לוואי חיובית.

ל-PCOS השלכות מעבר לעור. Boomsma 2006 בסקירה של 720 הריונות הראתה סיכון מוגבר ללידה מוקדמת (RR 1.75), סוכרת הריונית (OR 2.94) ורעלת הריון (OR 3.47). יש לכן להפנות אישה עם PCOS שאובחן בגלל אקנה לאנדוקרינולוג ולגינקולוג לתכנון הריון, ולא להתייחס אליה רק כ"פציינטית עורית".

טיפול ראשוני ב-PCOS: ירידה במשקל של 5-10% משפרת ביוץ ב-50-70%, מורידה טסטוסטרון חופשי ומשפרת אקנה. מטפורמין 1500-2000 מ"ג ליום למי שיש HOMA-IR מוגבר. גלולה אנטי-אנדרוגנית (ראו פרק נפרד) לוויסות מחזור והגנה אנדומטריאלית. ספירונולקטון נוסף אם האקנה אינו נשלט תוך 3-6 חודשים.

בירור הורמונלי במעבדה — מתי לבדוק ומה לבקש

בירור אנדוקריני באישה מבוגרת עם אקנה אינו רוטיני בכל מקרה. ההתוויות, על פי Williamson 2010 ועדכון ESHRE-ASRM 2018: התחלה מאוחרת מעל גיל 25 ללא אקנה קודם; החמרה פתאומית או מהירה; היפרסות (FG score ≥8 באישה ים-תיכונית-קווקזית לפי שינוי מודיפיקציית Ferriman-Gallwey); אוליגומנוריאה (פחות מ-9 מחזורים בשנה) או אמנוריאה; אלופציה אנדרוגנית; אי-פוריות לא מוסברת; סימני ויריליזציה (קלי-תורית, הנמכת קול, קליטומגליה).

תזמון הבדיקות חיוני. את הפרופיל ההורמונלי לוקחים בימים 2-5 של המחזור, בבוקר בצום של 8-12 שעות, וללא טיפול הורמונלי (גלולות, ספירונולקטון) במשך לפחות 6-8 שבועות לפני הדגימה. הבדיקות לפי Carmina-Lobo 2007:

• טסטוסטרון כללי וטסטוסטרון חופשי (מחושב לפי משוואת Vermeulen או באנליזת דיאליזה שיווי-משקל); רמה מעל 150 ng/dL מחייבת הדמיה לשלילת גידול שחלתי או אדרנלי.
• DHEAS — סמן לפעילות אדרנלית; ערכים מעל 700 µg/dL מצריכים בירור גידול אדרנלי.
• 17-OH progesterone בבוקר — לסקירת NC-CAH (ראו פרק נפרד).
• SHBG — נמוך באישה עם תנגודת אינסולין; משתמש בחישוב הטסטוסטרון החופשי.
• LH ו-FSH — יחס LH:FSH מעל 2 רומז ל-PCOS, אם כי אינו קריטריון אבחנתי.
• פרולקטין ו-TSH — לשלילת היפרפרולקטינמיה ותת-תריס כסיבה לאי-סדירות וסתית.
• אינסולין בצום, גלוקוז בצום, HOMA-IR (ערך מעל 2.5 מצביע על תנגודת), HbA1c.

הדמיה: אולטרסאונד טרנס-ואגינלי או טרנס-אבדומינלי לחיפוש מורפולוגיה פוליציסטית (≥20 זקיקים 2-9 מ"מ בכל שחלה או נפח שחלתי ≥10 mL לפי עדכון ESHRE-ASRM 2018). אם הטסטוסטרון מאוד גבוה או DHEAS מעל 700, יש להוסיף CT אדרנלים.

שגיאות נפוצות: בדיקה תחת גלולה (מדכאת LH/FSH ומעוותת את הפרופיל), בדיקה בשלב הלוטאלי (פרוגסטרון גבוה מבלבל את 17-OHP), הסתמכות על טסטוסטרון כללי בלבד ללא SHBG, ופרשנות LH:FSH בנערה צעירה (היחס משתנה פיזיולוגית בעשור הראשון אחרי המנרכה). אצל אישה תחת ספירונולקטון לא ניתן לפענח את הציר עד 8 שבועות אחרי הפסקה.

ציר HPA-G ופתופיזיולוגיה אנדרוקרינית של אקנה ב-U-zone

אקנה הורמונלי באישה בוגרת מתבטא בעיקר בקו הלסת, הסנטר והצוואר העליון, אזור שמכונה ב-Dréno 2015 (EADV) כ-U-zone. הצפיפות של רצפטור האנדרוגן (AR) בסבוציטים באזור זה גבוהה משמעותית בהשוואה לאזור ה-T (מצח-אף), נתון שתואר בעבודות Thiboutot 2008 ובסקירת Akamatsu 1992.

שלושה מקורות אנדרוגנים מזינים את הסבוציט. גונדאלי (שחלתי) — מפריש טסטוסטרון ו-אנדרוסטנדיון; אדרנלי — מפריש DHEA, DHEAS ו-17-OH progesterone; היקפי — הסבוציט עצמו מבטא 5α-reductase type 1 וממיר טסטוסטרון ל-DHT, מטבוליט פעיל פי 5 עד 10 ב-AR (Choudhry 1992). פעילות 5α-reductase ביחידה הפילוסבצאית אצל נשים עם אקנה מבוגרת גבוהה פי 2-3 מאשר אצל נשים ללא אקנה גם כאשר רמות הטסטוסטרון בסרום תקינות (Thiboutot 1999).

הפלייר הפרי-מנסטרואלי, שמתואר ב-Stoll 2001 בקוהורט של 400 נשים (63% דיווחו על החמרה 2-7 ימים לפני הווסת), נובע משילוב של ירידת אסטרוגן בשלב הלוטאלי המאוחר, תחרות פרוגסטרון על קולטני מינרלוקורטיקואיד וגליקוקורטיקואיד, ועלייה יחסית של היחס אנדרוגן-לאסטרוגן ברקמת העור. ה-MC2R על הסבוציט מגיב גם ל-CRH מקומי, מה שמסביר את ההחמרה במצבי דחק (Zouboulis 2014).

ההגדרה הקלינית של אקנה במבוגרת לפי Dréno 2015 דורשת אקנה פעיל מעל גיל 25, עם או בלי אקנה רציף מגיל ההתבגרות. בקוהורט של Lucky 1998 (1,000 נשים מבוגרות), 26% הגיעו עם אקנה רציף ו-74% עם אקנה שהופיע מחדש לאחר תקופה נקייה. הדפוס הקליני שונה מהמתבגר: פחות קומדונים פתוחים, יותר פפולות עמוקות וגושים דלקתיים סביב קו הלסת, ושיעור גבוה של היפרפיגמנטציה פוסט-דלקתית (PIH) באוכלוסייה ים-תיכונית.

הציר HPA (Hypothalamus-Pituitary-Adrenal) והציר HPG (Hypothalamus-Pituitary-Gonadal) שלובים זה בזה, ולכן בירור אנדוקריני באישה מבוגרת עם אקנה מתמיד חייב לכלול שני הצירים — לא רק אנדרוגנים שחלתיים אלא גם פעילות אדרנלית (Melnik 2009).