הרפס (HSV): סוגים, תסמינים וטיפול אנטי-ויראלי

מניעת העברה ולוגיסטיקה זוגית — חינוך ופרוטוקול

השפליטה האסימפטומטית (asymptomatic shedding) אחראית למעל 50% מאירועי ההעברה. מחקר Tronstein 2011 ב-JAMA הראה כי נשאי HSV-2 משירים וירוס מהאזור הגניטלי בכ-20% מהימים גם תחת סופרסיה יומית, ובכ-10% מהימים בנשאים אסימפטומטיים שאינם יודעים על הזיהום. הנתון מסביר מדוע התפרצויות גלויות הן רק קצה האייסברג של מחזור ההדבקה.

אסטרטגיית הפחתת סיכון רב-שכבתית: וולציקלוביר 500 מ"ג יומי לבן הזוג הנשא מקטין הדבקה בכ-48% (Corey 2004); שימוש קבוע בקונדום מפחית סיכון העברה בכ-30% נוספים (Wald 2005, HR 0.7); הימנעות ממגע במהלך פרודרום ובנוכחות נגע פעיל מורידה את שיא ההפרשה. השילוב של שלושת הרכיבים בנשאים מודעים מפחית סיכון הדבקה מצטבר באופן משמעותי.

היבטים פסיכוסוציאליים מוערכים פחות בקליניקה: מחקר Carney 1994 תיעד שיעורי דיכאון, חרדה ופגיעה בדימוי עצמי בקרב מאובחנים חדשים. ייעוץ פתיחה כולל חינוך לגבי שכיחות גבוהה באוכלוסייה, פרוגנוזה ארוכת טווח מצוינת, ואסטרטגיית גילוי לבן/בת זוג חדש. גילוי סטטוס לפני יחסי מין הוא נורמת אתיקה רפואית מקובלת ובחלק מהמדינות גם דרישה משפטית.

נוף החיסונים ב-2024: ניסוי GSK gB/gD2 (Belshe 2012 NEJM) לא הראה יעילות בנשים HSV-1/HSV-2 שליליות נגד רכישת HSV-2 גניטלי. מועמדי mRNA מתקדמים יותר (Awasthi 2019, Moderna mRNA-1608 בפאזה I/II) מראים נתוני אימונוגניות מבטיחים אך עדיין אין חיסון מאושר כנגד HSV. סקירה סרולוגית של בני זוג כשלב ראשון של זוגיות חדשה אינה מומלצת אוטומטית — היעדר אינדקס אבחנתי גבוה ושיעורי חיוב כוזב מגבילים את התועלת באוכלוסיות שכיחות נמוכה.

Eczema Herpeticum — סיבוך חירום בעור עם מחסום פגוע

Eczema herpeticum (תסמונת Kaposi varicelliform) הוא זיהום HSV מפושט המתפתח על רקע פגיעה במחסום העור. רוב המקרים מופיעים בילדים ומבוגרים עם דרמטיטיס אטופית פעילה, אך מתועדים גם ב-Darier disease, פמפיגוס, צריבות נרחבות, ומחלות בולוזיות נוספות. נשאי מוטציות filaggrin (FLG) באטופיק נמצאים בסיכון פי 7 לפתח את הסיבוך (Beck 2014).

הקליניקה: התפרצות מהירה של שלפוחיות מונומורפיות, כיבים מעוגלים בעלי מראה "מנוקב" (punched-out), חום, לימפאדנופתיה, סימני רעלת מערכתית. ההתפשטות יכולה לכסות אזורי עור גדולים תוך 24-48 שעות. תמותה דווחה ב-1-9% מהמקרים בעידן טרום-אציקלוביר (Wollenberg 2003) ויורדת משמעותית תחת טיפול מוקדם.

הטיפול דחוף ומחייב אשפוז ברוב המקרים. אציקלוביר IV 5-10 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות עד שיפור קליני, מעבר לפומי לאחר התייצבות. מעורבות פריאוקולרית מצריכה הערכת רופא עיניים מיידית — עין עם eczema herpeticum בסיכון לקרטיטיס ועיוורון. סטרואידים מקומיים אינם מוחזרים עד שכיסוי אנטי-ויראלי הוקם, ואז מותרים בזהירות לטיפול ב-AD הבסיסי. אבחנה מבדלת חשובה: eczema vaccinatum (סיבוך חיסון אבעבועות שחורות, היסטורי כיום) ואימפטיגו בולוזי.

הרפס בעין — Keratitis וטיפול דחוף

קרטיטיס HSV היא הסיבה הזיהומית הראשונה לעיוורון קרנית במדינות מפותחות (Liesegang 1989). שלוש קטגוריות עיקריות: אפיתליאלית (כיב דנדריטי קלאסי), סטרומלית (אימונו-מדיאטד עם בצקת ועכירות), ואנדותליאלית (disciform — בצקת קרנית עגולה). מטופל עם אדמומיות עין חד-צדדית, רגישות לאור, ראייה מטושטשת והיסטוריית הרפס פנים מצריך הפניה דחופה לרופא עיניים תוך 24-48 שעות.

מחקרי HEDS I ו-HEDS II שפורסמו ב-NEJM ב-1996-1998 עיצבו את הסטנדרט הקליני. הטיפול הסטנדרטי בכיב אפיתליאלי: trifluridine 1% טיפות מקומיות כל שעתיים עד תשע פעמים ביום למשך 7-14 יום, או גנציקלוביר ג'ל 0.15% חמש פעמים ביום. בקרטיטיס סטרומלית מוסיפים אציקלוביר פומי 400 מ"ג חמש פעמים ביום בשילוב טיפת סטרואיד מקומית — לעולם לא סטרואיד בלבד ללא כיסוי אנטי-ויראלי, סכנה לדלקת המסה סטרומלית והתנקבות.

זרוע ה-Acyclovir Prevention Trial של HEDS הראתה שאציקלוביר פומי 400 מ"ג פעמיים ביום למשך 12 חודשים הפחית חזרות קרטיטיס ב-45% לעומת פלסבו. סופרסיה ארוכת טווח מומלצת לכל מטופל עם היסטוריית קרטיטיס HSV. הימנעות מטיפת סטרואיד עצמאית על ידי רופא משפחה בכל עין אדומה היא כלל בטיחות בסיסי — סטרואיד בנוכחות HSV אפיתליאלי לא מאובחן מאיץ נזק לרקמה.

הריון, לידה, ו-HSV — מניעת הרפס יילוד

הרפס יילוד הוא סיבוך חמור עם שכיחות 1 ל-3,000 עד 1 ל-20,000 לידות חי. שלוש צורות קליניות: עורי-עיני-פה (SEM), CNS, ומפושטת. הצורה המפושטת נושאת תמותה של כ-30% גם תחת אציקלוביר IV, ושיעור סקוולה נוירולוגית של עד 70% בניצולי דלקת מוח HSV (Kimberlin 2013 NEJM). הסיכון הגבוה ביותר להעברה הוא בזיהום אימהי ראשוני בשליש האחרון של ההריון: 30-50% העברה בלידה. בחזרה לעומת זאת, סיכון ההעברה פחות מ-3%, על רקע נוגדנים אימהיים שעברו לשליה.

הנחיית ACOG 2020 (Practice Bulletin 220) ממליצה על סופרסיה אנטי-ויראלית מתחילת שבוע 36 בכל אישה הרה עם היסטוריית הרפס גניטלי, גם ללא התפרצות פעילה: אציקלוביר 400 מ"ג שלוש פעמים ביום או וולציקלוביר 500 מ"ג פעמיים ביום עד הלידה. הסופרסיה מפחיתה הפרשה ויראלית בלידה, מקטינה הופעת נגעים פעילים, ומורידה שיעור התוויית ניתוח קיסרי הקשור ל-HSV.

ניתוח קיסרי מותווה במקרים של נגעים גניטליים פעילים או פרודרום בכניסה לחדר לידה (Brown 2003 NEJM). בהיעדר נגעים פעילים — לידה וגינלית בטוחה גם בנשאית ידועה. בזוגות סרודיסקורדנטיים בהריון מומלצת סרולוגיה type-specific לבן הזוג + הימנעות ממגע מיני בטרימסטר שלישי במקרה זוג שבו הגבר נשא והאישה לא. הנחיות משרד הבריאות הישראלי מתואמות עם ACOG בכל הסעיפים המרכזיים.

טיפול אנטי-ויראלי אפיזודי ודיכוי כרוני (Suppression)

טיפול אפיזודי בהתפרצות שפתיים — וולציקלוביר 2 גרם פעמיים ביום למשך יום אחד (Spruance 2006), אציקלוביר 400 מ"ג חמש פעמים ביום למשך 5 ימים, פמציקלוביר 1500 מ"ג מנה חד-פעמית. תועלת מקסימלית בהתחלה תוך 6 שעות מהפרודרום (תחושת עקצוץ). בהתפרצות גניטלית חוזרת — וולציקלוביר 500 מ"ג פעמיים ביום למשך 3 ימים (Spruance 2003), אציקלוביר 800 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים, פמציקלוביר 125 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים. התפרצות גניטלית ראשונית דורשת מינון מורחב: וולציקלוביר 1 גרם פעמיים ביום למשך 10 ימים על פי מחקר Reichman 1984.

טיפול דיכוי כרוני (Suppression) מיועד למטופלים עם 6 התפרצויות ויותר בשנה או נטל פסיכוסוציאלי משמעותי גם בתדירות נמוכה יותר. וולציקלוביר 500 מ"ג עד 1 גרם פעם ביום, אציקלוביר 400 מ"ג פעמיים ביום, פמציקלוביר 250 מ"ג פעמיים ביום. מחקר Patel 1997 הראה 84% מהמטופלים נטולי נגעים בשנה הראשונה תחת וולציקלוביר 500 מ"ג יומי.

מחקר Corey 2004 ב-NEJM בזוגות סרודיסקורדנטיים הוכיח הפחתת הדבקה לבן/בת הזוג בכ-48% תחת וולציקלוביר 500 מ"ג יומי לנשא ה-HSV-2. ההשפעה בולטת יותר בנשים נשאיות שמדביקות גברים מאשר בכיוון ההפוך. השימוש בקונדומים בשילוב סופרסיה יומית מקטין סיכון הדבקה מצטבר ביותר מ-90% (Wald 2005).

עמידות לאציקלוביר נדירה במטופל אימונוקומפטנטי (פחות מאחוז) ועולה ל-1-10% בחולים מושתלים או עם דיכוי חיסוני מתקדם. הקו השני הוא פוסקרנט (foscarnet) במינון 40 מ"ג/ק"ג IV כל 8 שעות, עם ניטור תפקודי כליה ואלקטרוליטים צמוד.

אבחון מעבדתי — PCR לעומת תרבית, סרולוגיה type-specific

בדיקת PCR ממשטח של שלפוחית או כיב מהווה את gold standard לאבחנה חריפה. רגישות מעל 95% במחקר Wald 2003, היכולת להבדיל בין HSV-1 ל-HSV-2 משנה החלטת ניהול ארוך-טווח (סיכון חזרות, סיכון הדבקה, יעד סופרסיה). תרבית ויראלית נותרת רלוונטית כשנדרשת בדיקת עמידות לאציקלוביר, אך רגישותה ירודה משמעותית מ-PCR: כ-50% מכיב שעבר 48 שעות מתחילתו, והערך צונח לקראת שלב הקרום. משטח Tzanck הוא בדיקה היסטורית עם רגישות נמוכה ואינו מקובל כיום כבסיס לאבחנה.

סרולוגיה type-specific מבוססת על נוגדנים נגד גליקופרוטאין gG-1 ל-HSV-1 ו-gG-2 ל-HSV-2 (HerpeSelect ELISA, Western blot). מנחיות CDC STI 2021 — סרולוגיה אינה כלי לאבחנת כיב חריף; השימוש מוגבל לסיטואציות של סקירה אסימפטומטית בזוגות סרודיסקורדנטיים, הריון בסיכון מוגבר, או בירור גניטלי חוזר ללא תיעוד מעבדתי. אינדקס gG-2 בטווח 1.1-3.5 מעלה סיכון משמעותי לחיוב כוזב באוכלוסיות שכיחות נמוכה, ויש לאשר ב-Western blot לפני העברת מידע למטופל.

אלגוריתם מעשי — כיב טרי: PCR ממשטח, תוצאה תוך 24-48 שעות. כיב חוזר עם אבחנה קודמת מתועדת: לא תמיד נדרש אישור מעבדתי. סקירה אסימפטומטית של בן/בת זוג של חולה עם HSV-2 גניטלי ידוע: סרולוגיה type-specific עם אישור Western blot במקרי גבול. הריון עם היסטוריית הרפס: סרולוגיה type-specific לבדיקת זיהוי ראשוני לעומת חזרה (השלכה ישירה על פרוטוקול סופרסיה).

HSV-1 ו-HSV-2 — אפידמיולוגיה גלובלית וישראלית 2022-2024

נתוני ארגון הבריאות העולמי (Looker 2020) מעריכים את שכיחות HSV-1 הגלובלית ב-3.7 מיליארד אנשים מתחת לגיל 50, כ-67% מהאוכלוסייה. HSV-2 מעריכים ב-491 מיליון נשאים בגילי 15-49, שכיחות גלובלית של 13.2%, עם פער מגדרי ברור: נשים 14.8% לעומת גברים 12.6%. בארץ נתוני סרופרבלנס של Ferziger 2019 ודיווח משרד הבריאות STI 2023 מציגים שיעורי נשאות HSV-1 דומים למערב אירופה ושכיחות HSV-2 נמוכה יותר באוכלוסייה הכללית.

קוהורט הסטודנטים של Bernstein 2013 הראה היפוך משמעותי: 78% ממקרי ההרפס הגניטלי החדשים מתחת לגיל 25 מיוחסים ל-HSV-1, לא ל-HSV-2. המשמעות הקלינית — חולה צעיר עם פצע גניטלי טרי דורש אבחנה מבדלת שכוללת את שני הזנים, והפרוגנוזה לחזרות שונה: HSV-1 גניטלי מראה כ-0.6 התפרצות לשנה לאחר השנה הראשונה, לעומת 4-5 התפרצויות שנתיות ב-HSV-2 גניטלי קלאסי.

קבוצת אוכלוסייה נוספת בסיכון: גברים המקיימים יחסי מין עם גברים (MSM) עם שיעורי HSV-2 פריאנליים ואנליים גבוהים פי 2-3 מהאוכלוסייה הכללית. מטא-אנליזה של Freeman 2006 מצביעה על הכפלה פי 3 בסיכון לרכישת HIV בנוכחות HSV-2 פעיל, על רקע הפרת מחסום אפיתליאלי וגיוס תאי CD4 לאזור הזיהום. מימצא זה מצדיק בדיקת HIV יזומה בכל אבחנה חדשה של HSV-2 ובדיקת HSV-2 כחלק מפאנל STI סטנדרטי במטופלי HIV.

הרפס וטיפולים אסתטיים – מניעה פרי-פרוצדורלית

פרוצדורות שפוגעות במחסום העור עלולות להעיר HSV-1 רדום באזור המטופל. במחקר של 500 מטופלים לאחר לייזר אבלטיבי תועדה הדבקת HSV-1 ב-7.4% מהמקרים, ללא תלות בהיסטוריה קודמת, ובסדרת מילוי דרמלי תועדה התפרצות הרפטית ב-1.45% תוך שבועיים. הנחיית JCAD ממליצה על מניעה אנטי-ויראלית לכל פרוצדורה החודרת את העור: לייזר CO2, פילינג כימי, מיקרונידלינג, ומילוי שפתיים או קפלים נזולביאליים. הפרוטוקול: אציקלוביר 400 מ"ג פעמיים ביום החל מיומיים לפני הטיפול ולמשך 7 ימים, או וולציקלוביר 500 מ"ג ליום בנשאים בסיכון גבוה. קונצנזוס Lasers in Surgery and Medicine מ-2025 מרחיב את ההמלצה לכל מטופל בליטוש מלא, גם כשהאזור מוגבל לסביבת הפה.