שלבקת חוגרת

אבחון מעבדתי — מתי הקליניקה אינה מספיקה

אבחנת שלבקת חוגרת בפריחה דרמטומלית קלאסית היא קלינית בעיקרה ואינה מצריכה תיעוד מעבדתי. עבודות אישוש מהשטח, כולל סקירת Schmader 2018, מצביעות על דיוק אבחנתי קליני מעל 90% בנגעים שלפוחתיים בתבנית דרמטומלית. במקרים אטיפיים, במדוכאי חיסון, ובחשד לזוסטר ללא פריחה — הצדקה לבדיקות מעבדה ברורה.

PCR מנוזל שלפוחית הוא תקן הזהב הנוכחי. עבודת Schmutzhard 2004 וסקירות עוקבות מתעדות רגישות של 95% ומעלה וסגוליות העולה על 99%. הבדיקה מבחינה בין HSV-1, HSV-2 ו-VZV, מהירה (תוצאה תוך 24 שעות במרבית מעבדות בארץ), ועובדת היטב גם על נגעים יבשים, על קרום, ועל מטוש משטח רירי. PCR ב-CSF הוא הסמן המאשר לזוסטר עם מעורבות מערכת עצבים מרכזית — דלקת קרום מוח, מיאליטיס או וסקולופתיה.

שיטות נוספות מפנות מקום ל-PCR אך עדיין מופיעות בשטח. DFA (Direct Fluorescent Antibody) זמין במעבדות מהירות, רגישות של כ-80% וזמן תגובה קצר, אך דורש מספיק תאים אפיתליים בדגימה. תרבית ויראלית — איטית מדי לקבלת החלטה קלינית (3 עד 14 יום) ובעלת רגישות נמוכה יותר מ-PCR, ולכן שמורה לבירור עמידות בודד. משטח טזאנק — היסטורי, מבחין רק בשינויים ציטופתיים של הרפס-וירידים ואינו מבחין בין HSV ו-VZV, ולכן בעל ערך אבחנתי מוגבל.

בדיקות סרולוגיה דורשות הבנה זהירה. IgM ל-VZV אינו אמין לאבחנת הפעלה מחדש, וגם ב-IgG עליית טיטר פי 4 דורשת זוג דגימות במרווח של 3-4 שבועות ולכן מאוחרת מדי לקבלת החלטות טיפול. בזוסטר ללא פריחה (zoster sine herpete) — מצב המתאר כאב נוירופתי דרמטומלי ללא נגע עורי, שתואר לראשונה על ידי Lewis 1958 ותועד שוב על ידי Gilden 1994 ו-Furuta 2001 — בדיקת PCR בדם, ברוק או ב-CSF היא הדרך לאישוש האבחנה. עליית טיטר IgG פי 4 בין דגימת חריפה למחלימה תומכת רטרוספקטיבית.

הריון ושלבקת חוגרת — בירור VZV IgG ושימוש ב-VariZIG

הופעת שלבקת חוגרת בנשים בהריון אינה מצב נדיר, והניהול מחייב הבחנה ברורה בין שלושה תרחישים: שלבקת חוגרת באם, חשיפת אם סרונגטיבית לזוסטר או לאבעבועות רוח, ואבעבועות רוח ראשוניות בהריון. ההבחנה משפיעה ישירות על הצורך ב-VariZIG ועל סיכון העובר.

בירור ראשוני בנשים בהריון שנחשפו לזוסטר או לאבעבועות רוח כולל בדיקת VZV IgG בדם. אישה עם נוגדנים חיוביים (סטטוס חסון) אינה זקוקה לטיפול מניעתי כלשהו. אישה סרונגטיבית — בייחוד ללא היסטוריה תיעודית של חיסון או של אבעבועות רוח — היא מועמדת ל-VariZIG (varicella zoster immune globulin).

ה-CDC עדכנה ב-2013 את החלון להזרקת VariZIG עד 10 ימים מהחשיפה. ההתוויות כוללות נשים סרונגטיביות בהריון שנחשפו, יילודים לאמהות שחלו באבעבועות רוח בין 5 ימים לפני הלידה ועד 2 ימים אחריה, פגים שנחשפו, ומדוכאי חיסון ללא חיסון או חוסר חשיפה קודמת. המינון הוא 125 יחידות לכל 10 ק"ג, מינימום 125 ויחידה מקסימלית 625 יחידות, בהזרקה תוך-שרירית.

תסמונת הוריצלה המולדת (Congenital Varicella Syndrome, CVS) — הכוללת ניוון גפיים, צלקות עוריות בתבנית דרמטומלית, פגיעות עיניות ופגיעות מערכת העצבים המרכזית — נצפית רק לאחר אבעבועות רוח ראשוניות באם, ולא לאחר זוסטר. סקירת Sauerbrei 2007 מציינת סיכון של כ-0.4% עד 2% להופעת CVS בעובר כאשר האם חולה באבעבועות רוח בטרימסטר ראשון או שני, עם פיק סיכון בשבועות 13 עד 20.

בנשים הרות החולות בזוסטר עצמו, האנטי-ויראלי המועדף הוא אציקלוביר, שכן יש לו פרופיל בטיחות הטוב ביותר בהריון על בסיס רישומי חשיפה רחבים. ולציקלוביר אפשרי אך פחות מאופיין. נסיון להימנע מ-NSAIDs בטרימסטר השלישי בשל סיכון לסגירת ה-ductus arteriosus.

שלבקת חוגרת במדוכאי חיסון — סיכון לזוסטר מפושט

זוסטר מפושט (disseminated zoster) מוגדר כנוכחות של מעל 20 נגעים מחוץ לדרמטום הראשוני, או מעורבות של שני דרמטומים לא צמודים, או עדות לפיזור ויסצרלי (כבד, ריאה, מוח). הסיכון לפיזור עומד על פחות מ-2% במטופלים אימונוקומפטנטיים אך מטפס ל-15% עד 30% במדוכאי חיסון משמעותית.

קבוצות הסיכון כוללות מספר אוכלוסיות מוגדרות. עבודת Buchbinder 1992 קישרה ספירת CD4 נמוכה מ-200 בנשאי HIV עם סיכון מוגבר פי 15 עד 25 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. מושתלי איברים מוצקים ומושתלי מח עצם הוערכו ב-Pergam 2010 כקבוצה בעלת שכיחות שנתית של 17 עד 50 מקרים ל-1000, עם פיק בשנה הראשונה לאחר ההשתלה. מטופלים בטיפול ביולוגי וב-JAK inhibitors מציגים סיכון יחסי גבוה: Winthrop 2017 דיווח על RR של 2.0 עד 4.4 עבור tofacitinib בהשוואה ל-DMARDs קונבנציונליים. מטופלים בלימפומה הודג'קין נחשבים מאז שנות ה-70 לקבוצת סיכון קלאסית, עם שכיחות גבוהה פי 10 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

פרוטוקול הטיפול שונה מהותית. במקום ולציקלוביר פומי מקובל אציקלוביר תוך-ורידי 10 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות, בהתאמה לתפקוד הכלייתי, למשך 7 עד 14 יום. מעבר לטיפול פומי אפשרי לאחר 3 עד 5 ימים של היעדר נגעים חדשים ושיפור קליני ברור. יש לבחון תרבית ו-PCR לנגעים עמידים — עמידות לאציקלוביר נדירה אך מתועדת ב-HIV מתקדם, ובמקרים אלה פוסקרנט תוך-ורידי 40 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות הוא הקו הבא.

חיסון Shingrix במדוכאי חיסון נתמך על ידי ACIP מ-2021 לגילאי 19 ומעלה, ובישראל מ-2024 בקבוצות מוגדרות. החיסון רקומביננטי ולכן בטוח גם תחת דיכוי חיסוני, אך יש לתזמן את שתי המנות עם החלון הקליני המתאים — לדוגמה לפני תחילת טיפול ב-rituximab או בתחילת תוכנית השתלה.

תסמונת רמזי האנט (RHS) — הרפס זוסטר אוטיקוס

תסמונת רמזי האנט נגרמת מהפעלה מחדש של ה-VZV בגנגליון הג'ניקולטי של עצב הפנים (CN VII). הסקירה של Sweeney 2001 הגדירה את הטריאדה הקלאסית: כאב באוזן, שלפוחיות בתעלת השמע החיצונית או באפרכסת, ושיתוק פנים פריפרי. במחקרים שונים שלפוחיות עלולות להופיע גם בקדמת הלשון או בחיך הרך.

מעורבות עצב ה-VIII (וסטיבולוקוכליארי) שכיחה ומופיעה בכ-40% עד 50% מהמקרים, ומתבטאת בורטיגו, טיניטוס וירידה בשמיעה סנסורי-נוירלית. במצבים אלה הפרוגנוזה השמיעתית פחות טובה מהמוטורית, וירידת שמיעה עלולה להישאר קבועה.

הפרוגנוזה ללא טיפול גרועה משמעותית משיתוק בל אידיופטי: רק כ-10% עד 22% מהמטופלים מגיעים להחלמה מוטורית מלאה. עבודת ה-RCT של Murakami 1997 הראתה ששילוב של אציקלוביר עם פרדניזון תוך 3 ימים מתחילת השיתוק העלה את שיעורי ההחלמה המלאה לכ-75%, וירד לכ-30% בלבד כאשר הטיפול התחיל לאחר 7 ימים.

הפרוטוקול המומלץ הוא ולציקלוביר 1000 מ"ג שלוש פעמים ביום למשך 7 עד 10 ימים, או אציקלוביר תוך-ורידי 10 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות במקרים חמורים או עם סימני התפשטות. במקביל פרדניזון פומי במשטר יורד החל מ-60 מ"ג ביום למשך 5 ימים ואז ירידה הדרגתית. מומלצת הפנייה דחופה לרופא א.א.ג. ולנוירולוג, וכן הערכת שמיעה בודיומטרית בסיסית להמשך מעקב. המטופלים זקוקים גם להגנה על העין בצד הנגוע: דמעות מלאכותיות, סגירת עפעפיים בלילה ובדיקת קרנית כל עוד יש לגופתאלמוס.

הרפס זוסטר אופתלמי (HZO) — סימן הצ'ינסון ודחיפות הפניה

הרפס זוסטר אופתלמי מערב את הענף הראשון של העצב הטריגמינלי (V1) ומופיע בכ-10% עד 20% מכלל מקרי הזוסטר. סקירת Vrcek 2017 ועבודת העוקבה של Liesegang 2008 הצביעו על כך שכ-50% מהמטופלים עם HZO לא מטופל יפתחו סיבוך עיני משמעותי לטווח ארוך.

סימן הצ'ינסון הוא סמן קליני מבוסס היטב: נגעים על קצה האף או על דופן האף מצביעים על מעורבות הענף הנאזוציליארי של V1, אותו ענף שמעצבב גם את הקרנית והגוף הציליארי. נוכחות הסימן מעלה את ההסתברות למעורבות תוך-עינית פי 2 עד 4 לפי הספרות.

הסיבוכים העיקריים שיש להוכיח או לשלול דורשים בדיקת רופא עיניים: קרטיטיס אפיתלית או סטרומלית, אוויאיטיס קדמית, סקלריטיס, נמק רשתית חריף (Acute Retinal Necrosis), גלאוקומה משנית, ופגיעה בעצב הראייה. נמק רשתית חריף הוא מצב חירום עיני המוביל לעיוורון אם לא מטופל מיידית.

פרוטוקול הטיפול דורש שני ערוצים מקבילים. אנטי-ויראלי פומי במינון מלא (ולציקלוביר 1000 מ"ג ×3 או אציקלוביר 800 מ"ג ×5) למשך 7 עד 10 ימים, עם הארכה כל עוד יש נגעים פעילים. במקרים עם מעורבות תוך-עינית מאומתת או חשד חזק לנמק רשתית, מקובל מתן אציקלוביר תוך-ורידי 10 מ"ג/ק"ג כל 8 שעות. במקביל יש להפנות לרופא עיניים בתוך שעות, לא ימים — איחור באבחון של ARN או של עליית לחץ תוך-עיני עלול להוביל לאובדן ראייה בלתי הפיך.

טיפול תומך מקומי כולל טיפות מרחיבות אישונים לכאב צילירי, סטרואידים מקומיים ביוזמת רופא עיניים בלבד, ומעקב ארוך טווח בשל הסיכון להישנות קרטיטיס סטרומלית ולנוירופתיה טריגמינלית עיקבת.

כאב נוירופתי פוסט-הרפטי (PHN) — סולם טיפול מדורג

הגדרת PHN המקובלת היא כאב באזור הדרמטום הנגוע שנמשך מעבר ל-90 יום מהופעת הפריחה. עבודת האוכלוסייה של Helgason 2000 כימתה את הסיכון לפי גיל: 17% מהמטופלים בגיל 60 פיתחו PHN, לעומת 50% ויותר מהמטופלים בגיל 85 ומעלה. גורמי סיכון נוספים שתועדו בספרות כוללים כאב חריף עז בשלב הפרודרום, פריחה ענפה, מעורבות עינית, ודיכוי חיסון.

סולם הטיפול המקובל פותח על בסיס מחקרי שלב 3 אקראיים. הקו הראשון מורכב מגאבאפנטינואידים: גאבאפנטין במינון יעיל של 1800 עד 3600 מ"ג ביממה הראה הפחתת כאב משמעותית במחקר Rowbotham 1998 NEJM. פרגאבאלין במינון 150 עד 600 מ"ג ביממה הראה השפעה דומה במחקר Dworkin 2003 ובעל פרופיל פרמקוקינטי לינארי שמקל על טיטרציה.

הקו השני כולל נוגדי דיכאון טריציקליים. נורטריפטילין נחשב מועדף על פני אמיטריפטילין בזכות פרופיל אנטיכולינרגי נמוך יותר באוכלוסייה הקשישה, כפי שהראה Watson 1992 בהשוואה ישירה. Max 1988 הוכיח את האפקט הנפרד מהפעולה האנטי-דיכאונית.

טיפולים מקומיים מאפשרים שליטה ממוקדת ללא תופעות מערכתיות. מדבקת לידוקאין 5% אושרה לאחר מחקר Galer 1999, ו-Binder 2009 הראה אפקט נוסף בשילוב עם פרגאבאלין. מדבקת קפסאיצין 8% (Qutenza) נבחנה במחקר Backonja 2008 Lancet Neurology עם הפחתת כאב מצטברת של מעל 30% למשך עד 12 שבועות לאחר יישום בודד.

אופיואידים אינם קו טיפול ראשון או שני. שילובם נשמר למקרים עמידים, לזמן מוגבל, בצמוד למעקב צמוד מצד מרפאת כאב. הפניה למרפאת כאב מוקדמת מומלצת כאשר הכאב לא יורד מתחת ל-4/10 לאחר 4 שבועות של טיפול בקו ראשון מטוטר היטב.

חלון הטיפול האנטי-ויראלי — 72 שעות ומעבר להן

המסגרת של 72 שעות מהופעת השלפוחיות עד תחילת הטיפול האנטי-ויראלי נשענת על שלוש עבודות מכוננות. Wood 1994 הראה כי אציקלוביר פומי תוך 72 שעות מקצר את משך כאב הזוסטר החריף ומפחית את שיעור הנוירלגיה הפוסט-הרפטית. Decroix 2000 הדגים אפקט דומה עבור ולציקלוביר במחקר אקראי כפול-סמיות. Helgason 2000 תיעד במחקר אוכלוסייה איסלנדי כי תחילת ולציקלוביר תוך 72 שעות הפחיתה משמעותית את שכיחות PHN בקרב בני 50 ומעלה.

שלוש התרופות הפומיות המאושרות נבדלות בזמינות הביולוגית ובמרשם. אציקלוביר מציג זמינות ביולוגית של 15% עד 30% בלבד ודורש מתן של 800 מ"ג חמש פעמים ביממה למשך 7 ימים. ולציקלוביר (פרו-תרופה של אציקלוביר) מגיע ל-54% זמינות ביולוגית, וניתן ב-1000 מ"ג שלוש פעמים ביממה. פמציקלוביר, המבוסס על המטבוליט הפעיל של פנציקלוביר, מציג זמינות ביולוגית של 77% ומאפשר מתן של 500 מ"ג שלוש פעמים ביממה. שתי האפשרויות בעלות הזמינות הגבוהה משפרות היענות ומבטיחות רמות תוך-תאיות עקביות יותר.

התאמת מינון לתפקוד כלייתי הכרחית. בקרב מטופלים עם eGFR מתחת ל-50 מ"ל/דקה יש להוריד את מינון הוולציקלוביר ל-1000 מ"ג פעמיים ביום או פעם ביום בהתאם לדרגת האי-ספיקה, ולהקפיד על הידרציה למניעת קריסטלוריה ונפרופתיה.

חלון 72 השעות אינו מגבלה מוחלטת. תחילת טיפול גם מעבר ל-72 שעות מוצדקת כאשר נצפה היווצרות שלפוחיות חדשות, כאשר המטופל מדוכא חיסון, כאשר מעורבים אזורי V1 או V3 של הטריגמינלי, או בכל זוסטר מסובך. במצבים אלו מומלץ Schmader 2018 להמשיך טיפול עד התקרמות מלאה של הנגעים.

חיסון Shingrix (RZV) — נתוני יעילות ZOE-50 ו-ZOE-70 והמלצות בישראל

Shingrix הוא חיסון רקומביננטי מבוסס גליקופרוטאין E של נגיף הווריצלה זוסטר, מועצם בנוגדן ה-AS01B. ניתן ב-2 מנות תוך-שריריות במרווח של 2 עד 6 חודשים. נתוני יעילות החיסון נשענים על שני מחקרי שלב 3 רחבי היקף שמומנו על ידי GSK ופורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine.

במחקר ZOE-50 של Lal 2015 NEJM, שכלל 15,411 משתתפים בגיל 50 ומעלה, יעילות החיסון מול שלבקת חוגרת הגיעה ל-97.2% בכל קבוצות הגיל. מחקר ההמשך ZOE-70 של Cunningham 2016 NEJM הגדיר את הביצועים באוכלוסייה המבוגרת — בקרב 13,900 משתתפים בגיל 70 ומעלה היעילות נמדדה ב-91.3%, ובאנליזה משולבת של שני המחקרים יעילות החיסון מול נוירלגיה פוסט-הרפטית עמדה על 88.8%.

נתוני העמידות לטווח ארוך פורסמו בשני מקורות נוספים. עבודתו של Boutry 2022 הראתה ירידה הדרגתית של יעילות החיסון לשיעור של כ-73.2% בשנה השביעית. מחקר ZOSTER-049 של Strezova 2022 הצביע על שמירה על יעילות מצטברת של מעל 89% למשך 10 שנים.

הצורה הקודמת של החיסון, Zostavax — חיסון חי מוחלש שיעילותו במחקר Oxman 2005 SPS עמדה על 51.3% בקרב בני 60 ומעלה ועל פחות מ-18% בבני 80 ומעלה — הוצאה משימוש בארה"ב בסוף 2020. ה-CDC ACIP פרסמה בשנת 2018 המלצה גורפת על Shingrix מגיל 50 ומעלה, וב-2021 הרחיבה זאת למדוכאי חיסון מגיל 19.

בישראל החיסון אושר על ידי משרד הבריאות וב-2024 נכלל בסל הבריאות עבור קבוצות מוגדרות של מדוכאי חיסון, על פי חוזר ראש שירותי בריאות הציבור. מי שחוסן בעבר ב-Zostavax זכאי לקבל את סדרת Shingrix המלאה בהפרש של 8 שבועות לפחות מהחיסון הקודם. ניתן לתת את Shingrix במקביל לחיסון השפעת המעוצב או לחיסון נגד קוביד-19, באתרי הזרקה נפרדים.