פלזמה עשירה בטסיות (PRP) לנשירת שיער

הקשר רגולטורי וכלכלי: ישראל, FDA, ומגמת ה"אקסוזומים"

מעמד רגולטורי בישראל

PRP מסווג כתוצר ביולוגי אוטולוגי. הוא אינו עובר רישום כתרופה אצל משרד הבריאות מכיוון שמדובר בעיבוד נקודתי של חומר שהופק מהמטופל ומוחזר אליו באותו מפגש. הוא ניתן רק על-ידי רופא רשוי, במסגרת קלינית עם אמצעי בטיחות מתאימים.

מעמד רגולטורי ב-FDA

ב-FDA, PRP נופל תחת 21 CFR 1271, רגולציית HCT/P (Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products). הוא נחשב Minimal Manipulation והומולוגי, מה שפוטר אותו מאישור biologic מלא. שימוש בו לאינדיקציית הגדלת שיער הוא off-label בארה"ב, ועדיין שכיח בפרקטיקה.

טווח המחירים בישראל

מחיר למפגש בודד נע בין 1,500 ל-4,000 ש"ח. גורמים שמסבירים את ההפרש:

מה לחפש במרפאה

• שימוש במערכת סגורה ולא בצינור פתוח שמגיע מגנקולוגיה.
• בדיקת ספירת דם בסיסית טרי או עדכנית מ-3 חודשים אחרונים.
• צנטריפוגה במקום, לא משלוח דגימה לסיבוב חיצוני.
• תיעוד טריכוסקופי לפני המפגש ומעקב באותם נקודות ייחוס.
• שיחת ציפיות שכוללת את המגבלות וההשוואה לחלופות.

ההבדל מטיפולי "אקסוזומים"

בשנים האחרונות פנו חלק מהקליניקות למוצרי "אקסוזומים" שמשווקים כמתחרה ל-PRP. ה-FDA פרסמו אזהרות פומביות ב-2019, ב-2020 וב-2023 על מוצרים אלו, כולל דיווחים על אירועים שליליים חמורים. נכון להיום אין RCTs שמראים יעילות של אקסוזומים בהתקרחות אנדרוגנית. מטופל שפוגש מרפאה שעברה מ-PRP ל"אקסוזומים" בלבד צריך לבקש את מקור הראיות הקליניות לפני התחייבות לסדרת מפגשים. PRP נשאר הטיפול הביולוגי בעל ההצטברות הראייתית הגדולה ביותר בתחום.

פרופיל הבטיחות: מה הנתונים המאוגדים מראים

הביולוגיה האוטולוגית של PRP נותנת לו פרופיל בטיחות מובחן. הדם שמוזרק חזרה הוא של המטופל, ולכן הסיכון לתגובה אלרגית סיסטמית או לזיהום עם פתוגן חיצוני נמוך.

נתונים מאוגדים מהמטא-אנליזה

Gentile 2020 ריכזו נתוני בטיחות מ-19 RCTs עם כולל מצטבר של מעל 600 מטופלים. שיעור אירועים שליליים מינוריים: 0.5%. סוגי אירועים שדווחו: אריתמה חולפת באזור ההזרקה, בצקת קלה למשך 24 עד 48 שעות, רגישות נקודתית בקרקפת. אירועים חמורים: אפס מקרים בכל הסדרה המאוגדת.

השוואה לתרופות מקבילות

• Minoxidil פומי: hypertrichosis מערכתית בשיעורים של 60% עד 90% במחקרים על מינון 1 עד 5 מ"ג, יל‏ידה ירידת לחץ דם בחלק מהמטופלים (Ramos 2020).
• Finasteride פומי: דיון פעיל בספרות סביב Post-Finasteride Syndrome, ראו את הסקירה של Welk 2017 שהצביעה על שכיחות נמוכה אבל קיימת של תופעות לוואי מתמשכות במערכת המינית והקוגניטיבית (Welk 2017).
• PRP: ללא חשיפה תרופתית מערכתית, ללא עומס מטבולי בכבד או בכליה.

תופעות לוואי מקומיות

הרגישות בקרקפת חולפת בדרך כלל בתוך 24 שעות. שטפי דם נקודתיים נראים בעיקר במטופלים שלא הפסיקו NSAIDs מספר ימים לפני המפגש. תגובה דלקתית מתמשכת מעבר ל-48 שעות מעלה חשד לזיהום סקונדרי באתר ההזרקה ומחייבת הערכה.

מגבלות PRP: מה הטיפול לא יכול לעשות

שיחת ציפיות כנה היא חלק מהאחריות הקלינית. PRP אינו פתרון לכל סוג של נשירה.

אזורים סקרסיביים

בקרקפת שעברה הרס זקיקים מלא (Norwood VI עד VII) או באזורי אלופציה ציקטריציאלית, ה-PRP לא מצמיח שיער חדש. הזקיק הוא המצע הביולוגי הנדרש, ובאזורים אלו הוא נעלם.

אינו חלופה לאנטי-אנדרוגנים בנשירה גברית

הסיבה האטיולוגית להתקרחות אנדרוגנית גברית היא הפעלה של זקיק על-ידי dihydrotestosterone. Finasteride ו-dutasteride פועלים על האטיולוגיה הזאת, חוסמים את 5-α-reductase ועוצרים את ה-miniaturization. PRP פועל על תמיכה בזקיק שעדיין קיים, אבל אינו עוצר את התהליך ההורמונלי. נטילת אנטי-אנדרוגן במקביל היא הנוסחה הקלינית המבוססת ביותר.

דעיכת תוצאה ללא תחזוקה

Anitua 2017 תיעדו חזרה כמעט מלאה לבסיס בקבוצה שלא קיבלה מפגשי תחזוקה, בנקודות זמן של 12 עד 18 חודשים מסיום סדרת האינדוקציה (Anitua 2017). מטופל שמסיים שלושה מפגשים ולא חוזר אינו צפוי לשמר תוצאה לטווח ארוך.

תמונות לפני ואחרי בשלושה חודשים

מחזור השיער דורש 4 עד 6 חודשים לעבור משלב מחזור אחד למשנהו. תמונה ב-3 חודשים מציגה רק חלק מהשינוי. ההערכה הקלינית האמינה מתבצעת בנקודה של 6 עד 12 חודשים מסיום סדרת המפגשים הראשונה. מי שמציג תמונות "לפני ואחרי 3 חודשים" בלבד מציג מקטע חלקי של תהליך עדיין נמשך.

פרוטוקולי שילוב: PRP פלוס משהו עוקף את PRP לבדו

המונותרפיה ב-PRP נותנת תוצאה מדידה. שילובים עם תרופות וטכניקות אחרות נותנים תוצאה גדולה יותר במחקרים מבוקרים.

PRP פלוס finasteride פומי

Anitua 2017 השוו 1 מ"ג finasteride לבד מול שילוב עם PRP. קבוצת השילוב הראתה שיפור מובהק בצפיפות הטרמינלית, ועקומת התגובה התייצבה לאחר שנה בעוד שבקבוצת המונותרפיה היה דעיכה (Anitua 2017).

PRP פלוס minoxidil 5% טופיקלי

Alves 2018 בנו עיצוב split-scalp שבו צד אחד קיבל PRP פלוס minoxidil וצד שני רק minoxidil. הצד המשולב הוביל בצפיפות ובקוטר הגזע לאחר 24 שבועות (Alves 2018). השילוב מוסיף השפעה ולא מתחרה עליה.

PRP פלוס microneedling

Jha 2019 בעיצוב split-scalp הראו שיפור של 12.6% בצפיפות שיער טרמינלית באזורים שטופלו במיקרונידלינג לפני PRP, לעומת PRP בלבד (Jha 2019). הסבר מוצע: יצירת ערוצים זעירים מקלה על חדירת הפלזמה ועל הפעלה מקומית של תאי גזע באפידרמיס.

PRP פלוס minoxidil פומי במינון נמוך

שילוב נפוץ בפרקטיקה הקלינית הישראלית והבינלאומית, ללא RCT ייעודי עד היום. ההיגיון מבוסס על מטה-אנליזות שהראו ש-minoxidil פומי במינון 0.25 עד 5 מ"ג נותן יעילות דומה לטופיקלי עם פרופיל תופעות לוואי מנוהל (Ramos 2020).

סדר ההפעלה

הפרוטוקול המקובל הוא להתחיל ב-PRP לאחר ייצוב על תרופה אנטי-אנדרוגנית במשך 3 חודשים לפחות, כך שהמעקב מודד את התרומה הנקייה של ה-PRP מעבר לבסיס.

בחירת מטופלים: מי מגיב טוב ומי לא יגיב

הסלקציה הנכונה היא ההבדל בין סדרת טיפולים מוצלחת לבין הוצאה ללא תועלת.

פרופיל מטופל עם פרוגנוזה גבוהה

• גברים בשלב Norwood II עד IV עם miniaturization נראית ועם זקיקים חיים תחת ה-miniaturization.
• נשים בשלב Ludwig I או II עם דילול מרכזי ושמירה על קו השיער הקדמי.
• טריכוסקופיה שמראה ostia זקיקיים שמורים, ללא פיברוזיס פריפוליקולרי, על-פי קריטריונים של Inui 2009.
• חולים שגיוסם לפינסטריד או לטופיקלי minoxidil התעכב או הוגבל, וזקוקים לקו תמיכה נוסף.

פרופיל מטופל עם פרוגנוזה נמוכה

• Norwood VI או VII: אזורים שכמעט ולא נותרו בהם זקיקים פעילים. PRP אינו יוצר זקיקים חדשים.
• אלופציה ציקטריציאלית פעילה: lichen planopilaris, frontal fibrosing alopecia, central centrifugal cicatricial alopecia. ההפרעה הראשונית היא דלקתית-הרסנית, ו-PRP אינו טיפול ראשוני בה.
• אלופציה אראטה אקטיבית: מצב אוטואימוני שבו טיפולים אנטי-דלקתיים והאימונומודולטוריים מקבלים עדיפות; PRP נחקר ככלי משלים ב-AA אך אינו עומד בדרישות הראיות לקו ראשון.
• נשירה אקוטית-נוכחית (telogen effluvium חריף): מתאים לתת לתהליך לחלוף ולא להזריק PRP בשלב האקוטי.

ההערכה לפני המפגש הראשון

בירור הכולל אנמנזה גנטית, פרופיל הורמונלי במידת הצורך, ספירת דם מלאה לבדיקת ריכוז טסיות בסיסי, וטריכוסקופיה דיגיטלית עם תיעוד הסמנים שצוינו. בדיקת בסיס לטסיות חשובה במיוחד: מטופל עם 150,000 טסיות למיקרוליטר יקבל תוצר שונה מהותית ממטופל עם 350,000.

טכניקת ההזרקה: עומק, נפח, פיזור ולוח זמנים

הזרקה לא מקצועית מבזבזת חומר ביולוגי טוב. הספרות מצביעה על כמה פרמטרים שמשפיעים ישירות על שיעור התגובה.

פרמטרים טכניים

• מחט 30G: מספקת חדירה מספקת עם פגיעה מינימלית ברקמה.
• עומק 1.5 עד 2 מ"מ: בקרבה לבסיס הזקיק ב-dermis העמוק, טכניקת nappage תוך-עורית.
• נפח כולל 4 עד 6 מ"ל מפוזר על פני האזורים המעורבים, כל נקודת הזרקה מקבלת 0.05 עד 0.1 מ"ל בהפרשים של כסנטימטר.

לוח המפגשים המבוסס על ראיות

הפרוטוקול המומלץ ביותר כיום הוא שלושה מפגשים חודשיים בשלב האינדוקציה, ולאחריהם מפגש תחזוקה כל 3 עד 6 חודשים (Alves 2016, Gentile 2020). פחות משלושה מפגשים נותן תגובה חלקית, יותר משישה מפגשים רצופים אינו מוסיף ערך מובהק במחקרים זמינים.

סמני טריכוסקופיה למעקב

הערכה אובייקטיבית של תגובה מתבצעת באמצעות טריכוסקופיה דיגיטלית במפגשי הביקורת. הסמנים המרכזיים:

• יחס שיער טרמינלי לוולוס: עלייה משמעותית מעידה על reversal של miniaturization.
• קוטר ממוצע של גזע השיער: מעקב ב-microns על-פני אותם נקודות ייחוס.
• נקודות צהובות: ירידה במספרן מצביעה על הפעלה מחודשת של זקיקים רדומים.
• צפיפות שערות לסמ"ר: מדידה בחמישה אזורי ייחוס מוגדרים מראש.

תיעוד צילומי במצלמה ובטריכוסקופ באותם תנאי תאורה ובאותן זוויות מאפשר השוואה אובייקטיבית בין מפגשים. ההערכה הראשונה מבוצעת בחודש השלישי, וההערכה המכריעה בחודש השישי עד התשיעי, כאשר מחזור השיער השלים את המעבר.

הנדסת פרוטוקול ההכנה: המשתנים שמשנים את התוצאה

הציבור נחשף ל-PRP כמושג אחיד, אך המציאות המעבדתית שונה. שני מטופלים שעוברים "PRP" יכולים לקבל תוצרים ביולוגיים שונים לחלוטין בהתאם לבחירות הטכניות של המרפאה.

נוגד הקרישה

• ACD-A (Acid Citrate Dextrose Solution A): התקן הזהב, שומר על תפקוד הטסיות לאורך שלבי הצנטריפוגה.
• Sodium citrate: אלטרנטיבה מקובלת.
• Heparin: גורם להפעלה מוקדמת של הטסיות וצריך להיפסל לחלוטין.

צנטריפוגה

סיבוב יחיד מפיק PRP בריכוז נמוך יותר אך בנפח גדול. סיבוב כפול נותן ריכוז גבוה יותר ונפח קטן. ה-RCF (כוח g) וזמן הסיבוב נקבעים על-פי הפרוטוקול של היצרן: סיבוב מהיר מדי משבר טסיות, סיבוב איטי מדי מותיר אריתרוציטים בתוצר.

L-PRP מול P-PRP

הפרדה לפי תאי דם לבנים. L-PRP (Leukocyte-Rich) משחרר רמות גבוהות יותר של גורמי גדילה אך נושא תגובה דלקתית מוגברת. P-PRP (Leukocyte-Poor) שקט יותר אך עם פוטנציאל ריגנרציה נמוך יותר (Anitua 2009, Dhurat 2014). בהתקרחות אנדרוגנית הספרות מציעה את שתי הגרסאות, ללא קונצנזוס חד-משמעי.

הפעלה

• CaCl₂ או thrombin: הפעלה חיצונית, משחררת את גורמי הגדילה במנת burst.
• ללא הפעלה: הפעלה in situ על-ידי קולגן הרקמה, משחררת לאט יותר על פני 7 ימים.

ריכוז הטסיות האופטימלי

הטווח המוכח הוא פי 3 עד פי 6 מהבסיס בדם הפריפרי, סביב 1 עד 1.5 מיליון טסיות למיקרוליטר. ריכוז מעל פי 8 מדכא את התגובה, תופעה שתועדה in vitro על תאי פפילה (Giusti 2009). שאיפה ל"כמה שיותר טסיות" אינה אסטרטגיה נכונה.

סוג המערכת

מערכות סגורות מסחריות כוללות Regenlab, Arthrex Angel, Harvest SmartPrep ו-Magellan. כל מערכת מפיקה תוצר עם פרופיל שונה: Angel מאפשרת כיול ידני של ריכוז וכמות לויקוציטים, Regenlab מקבעת פרופיל P-PRP, Magellan נוטה לתוצר L-PRP מרוכז. בחירת המערכת היא בחירה קלינית, ולא רק לוגיסטית.

המנגנון התאי: למה הזרקת טסיות גורמת לזקיק לעבוד טוב יותר

הטסיות נושאות בתוכן α-granules עם עשרות גורמי גדילה. כאשר הן מופעלות באזור ההזרקה הן משחררות מטען של מולקולות איתות שמקיים אינטראקציה עם תאי הפפילה הדרמלית, עם תאי המעטפת החיצונית של הזקיק ועם כלי הדם הסמוכים.

גורמי הגדילה המרכזיים

• IGF-1 (Insulin-like Growth Factor): מאריך את שלב ה-anagen ומעודד התרבות תאים בבסיס הזקיק (Li 2012).
• PDGF-AA ו-PDGF-BB (Platelet-Derived Growth Factor): מעוררים שגשוג של תאי הפפילה ושל פיברובלסטים תומכים (Gentile 2015).
• VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): מגביר אנגיוגנזה סביב הזקיק, מה שמשפר אספקת חמצן וחומרי הזנה (Gentile 2015).
• FGF-7 (Keratinocyte Growth Factor): מאיץ את ה-transition מ-telogen ל-anagen (Li 2012).
• TGF-β1: בריכוז מתון תומך במחזור הזקיק, בריכוז גבוה מדכא, וזו אחת הסיבות לכך שריכוז טסיות גבוה מדי דווקא פוגע (Giusti 2009).

מסלולי האיתות שמופעלים

ביופסיות פוסט-טיפול ב-PRP הראו צביעת Ki-67 מוגברת בבסיס הזקיק, סמן ישיר להתרבות תאית (Gentile 2015). המנגנון התוך-תאי מערב הפעלה של מסלול Wnt/β-catenin, שמוכר כמפתח לשגשוג הפפילה הדרמלית. במקביל יש קרוסטוק עם מערכת DLL/Notch ועם BMP, שני מסלולים השולטים במעבר בין שלבי המחזור.

המסקנה המעשית: PRP פועל על הזקיק החי. בזקיק שעבר miniaturization מלא או באזור עם פיברוזיס עמוק אין מצע ביולוגי שגורמי הגדילה יכולים להפעיל, ולכן הצפי הוא תוצאה אפסית.

פירמידת ראיות: מה הספרות הרפואית מראה על PRP בהתקרחות אנדרוגנית

הקריאה הביקורתית של הספרות מאפשרת למקם את PRP בסקאלה של עוצמת ראיות, מהמטא-אנליזות בראש הפירמידה ועד לסדרות תצפית ב‏בסיס. הדירוג הזה משנה את ההחלטה הקלינית: מטופל עם התקרחות אנדרוגנית מוקדמת מקבל פרוגנוזה אחרת לחלוטין ממטופל בשלב Norwood V.

מטא-אנליזות (Level Ia)

• Gentile & Garcovich 2020 (Dermatologic Surgery): איגום של 19 מחקרים מבוקרים מצא עלייה ממוצעת של 30.4 שערות טרמינליות לסמ"ר באזורי הזרקת PRP לעומת ביקורת, עם מובהקות סטטיסטית עקבית בכל תת-הקבוצות (Gentile 2020).
• Giordano 2017 (J Cosmet Dermatol): סקירה שיטתית של שבעה RCTs הצביעה על שיפור מובהק בצפיפות השיער ובקוטר הגזע (Giordano 2017).
• Mao 2019 (Aesthetic Plast Surg): מטא-אנליזה של 13 RCTs אישררה את ההשפעה של PRP על צפיפות טרמינלית עם heterogeneity בינוני (Mao 2019).
• Chen 2021 (J Cosmet Dermatol): איגום של מחקרים בני ארבעה מפגשים ומעלה הראה שיפור גדול יותר בפרוטוקולים ארוכים (Chen 2021).

RCTs מבוקרי-ביקורת פעילה (Level Ib)

• Gkini 2014: שמונה מפגשים, גידול של 33% בספירת שיער טרמינלי בקצה הטיפול (Gkini 2014).
• Cervelli 2014: עיצוב split-scalp, צד אחד PRP וצד שני סליין, מובהקות בצפיפות באזור המטופל (Cervelli 2014).
• Alves & Grimalt 2016: שלושה מפגשים חודשיים בעיצוב split-scalp, עלייה בצפיפות ובאחוז שיער anagen (Alves 2016).
• Singhal 2015: PRP מול סליין, שיפור בקוטר הגזע ובציון פוטוטריכוגרפי (Singhal 2015).
• Tawfik 2018: PRP מול minoxidil 5%, שווה-ערך בצפיפות לאחר שישה חודשים (Tawfik 2018).

השוואות ישירות מול minoxidil

• Verma 2019: שלושה מפגשי PRP מול minoxidil 5% טופיקלי, ה-PRP נמצא non-inferior בנקודת שישה חודשים (Verma 2019).
• Bayat 2019: minoxidil הוביל ב-8% בצפיפות טרמינלית, אך הפער נסגר עם תוספת מפגשי PRP חוזרים (Bayat 2019).

הקריאה המאוחדת: PRP מציג השפעה אמיתית, מדידה, חוזרת על עצמה בעבודות בלתי תלויות. גודל האפקט בינוני, לא דרמטי, ומשתנה בעיקר עם פרוטוקול ההכנה וההזרקה.